就在國產首個PD-1赴美申請上市首戰(zhàn)受挫之際，國產重磅創(chuàng)新藥出海迎來重大突破。3月1日，21世紀經濟報道記者從傳奇生物獲悉，其首個產品靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(BLA)正式獲FDA批準，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）患者。這是FDA批準的首款國產CAR-T細胞療法。

此前，復星凱特和藥明巨諾的CAR-T細胞療法先后在國內獲批。

傳奇生物官方表示，計劃從2022年起將分階段地啟動認證治療中心網絡，擴大生產能力并增加西達基奧侖賽在全美的可及性。

對此，某醫(yī)藥行業(yè)首席分析師對21世紀經濟報道記者表示，從當前的市場來看，傳奇生物在CAR-T細胞療法的出海成功，有利于增強國內生物醫(yī)藥企業(yè)對海外市場的信心，同時也將為國產創(chuàng)新藥的“出?！狈e累可借鑒的經驗。而目前，本土企業(yè)陸續(xù)獲批CAR-T產品也將進一步加大市場滲透率，對于整個CAR-T市場規(guī)模具有一定的意義。

“此前，中國CAR-T療法領域之所以無法成為紅海市場，在于作為細胞治療產品，CAR-T療法相對抗體藥物和化學靶向藥而言，研發(fā)壁壘較高。隨著研發(fā)企業(yè)不斷增加，賽道也會不斷變寬，目前CAR-T的細胞治療整體的滲透率就比預期較高?！鄙鲜龇治鰩熣f道。

國產首款“出?！盋AR-T藥物

據21世紀經濟報道記者了解，目前，多發(fā)性骨髓瘤的基礎治療手段包括化療、放療，而隨著時代的進步，藥物治療得到廣泛運用，而自體造血干細胞移植、免疫治療也逐漸被運用到臨床，這些治療手段的出現，也使得我國多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率進一步提升。

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院、《臨床血液學雜志》副社長陳飆近日在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，多發(fā)性骨髓瘤目前仍是難以治愈的疾病，藥物治療是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段，但是大多數患者可能會經歷一次以上復發(fā)，而每一次復發(fā)后生存期都會相應縮短，尤其是三線或四線以上治療后復發(fā)，患者生存預后不容樂觀。

“隨著靶向、免疫、細胞治療等治療藥物的成功研發(fā)和新技術在臨床上的應用，多發(fā)性骨髓瘤的治療水平顯著提高，但是，復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤仍是臨床難以攻克的難題?！标愶j說道。

傳奇生物產品開發(fā)平臺副總裁武術在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，傳奇生物首款產品CARVYKTI^?（西達基奧侖賽）獲美國FDA批準上市是基于臨床試驗CARTITUDE-1（NCT03548207）的研究結果，這是一項在美國開展的關鍵臨床1b/2期、開放標簽、多中心的研究。“我們和合作伙伴強生一起始終保持和FDA良好充分的溝通，這是順利推進臨床試驗和新藥審評上市不可或缺的。”

在2021年6月舉行的ASCO年會和歐洲血液學協會（EHA）在線虛擬大會上，傳奇生物更新的CARTITUDE-1 1b/2期研究結果顯示，18個月中位隨訪的總客觀緩解率(ORR)為98%，其中80%的患者達到嚴格意義的完全緩解(sCR)，較ASH 2020公布的數據增加13個百分點。18個月無進展生存(PFS)率為66%，總生存率(OS)為81%?；颊咧敖邮芰酥形粩?線治療（范圍3-18）；其中88%的患者三重耐藥，42%的患者五重耐藥。

這些數據優(yōu)于已經獲批上市的BCMA CAR-T療法Abecma，在其關鍵性的2期臨床試驗數據中，共計納入了127名至少接受過3種療法的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。在接受治療后可評估療效的100名患者中，總緩解率（ORR）為72%，有28%的患者完全緩解(CR)，治療后起效的中位時間是30天，中位持續(xù)緩解時間為11個月。

市場競爭形勢加劇

根據民生證券報告，目前多發(fā)性骨髓瘤針對BCMA靶點的新興療法不斷涌現，全球共有超過60種針對BCMA的研發(fā)項目，其中大部分為CAR-T項目，其次是雙特異性T細胞結合抗體（BiTE）和其他針對BCMA靶點的基于抗體的療法，如ADCs。

而據21世紀經濟報道記者獲悉，傳奇生物目前共披露11項在研產品，主要針對惡性血液腫瘤、實體瘤及HIV領域，進展較快的為此次出海成功的BCMA靶向多發(fā)性骨髓瘤CAR-T療法Cilta-cel。其次是CD4 CAR-T產品LB1901。

在傳奇生物發(fā)力的同時，在全球市場上，CAR-T產業(yè)競爭也進入白熱化階段。據智慧芽數據顯示，截至2022年2月15日，全球在CAR-T細胞免疫療法領域的專利申請約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細胞療法領域處于技術領先地位，中國則以明顯領先于歐洲和日本的優(yōu)勢緊跟美國。

從IND（新藥臨床研究審批）角度看，目前美國和中國細胞治療研究數量為全球最多。2020年至2021年，美國該類產品IND的數量從479起增長到654起，中國該類產品IND的數量從264起增長到420起。

此外，在CAR-T療法的開發(fā)上，美國擁有包括吉利德、巨諾在內全球CAR-T第一梯隊公司，而BlueBird、Celgene等公司也在積極布局自家的CAR-T市場。同時，制藥行業(yè)巨頭如禮來、強生、默克等知名藥企也紛紛通過投資介入CAR-T領域。

而中國一方面每年大約有400萬左右的新增病例，臨床治療對CAR-T技術有較為迫切的需求，產生龐大的市場需求；另一方面，隨著CAR-T商業(yè)化價值被驗證后的熱度上升，越來越多國內企業(yè)涌入該賽道，除了與海外大型藥企合資進行成熟產品的引進與本地化生產的企業(yè)，如復星凱特和藥明巨諾，更多的是走自主研發(fā)路線的本土企業(yè)，如上海細胞集團、科濟生物、亙喜生物等。

CAR-T領域巨大的市場前景也推動了整個行業(yè)市場規(guī)模進一步擴大。根據弗若斯特沙利文預測，2021年中國CAR-T市場規(guī)模約為2億元，到2024年將增長至53億元，至2030年市場規(guī)模有望達到289億元。在該領域，中國若能持續(xù)深耕技術研發(fā)，有望在未來短時間內彎道超車，占據很大一部分全球市場份額。

“出海”背后的風險把控

之所以CAR-T領域的市場規(guī)模會進一步擴大，也是基于開放式創(chuàng)新是新經濟時代企業(yè)突破增長極限、塑造全新競爭優(yōu)勢的必然要求。眼下，制藥企業(yè)選擇從外部獲得互補性資源，如資金、新藥研發(fā)技術、新藥研發(fā)平臺、生產場地等，縮短研發(fā)時間，降低研發(fā)和生產成本，加速創(chuàng)新藥進入市場。

在2017年12月，楊森與傳奇生物達成一項許可協議，傳奇授予楊森在全球共同開發(fā)和推廣cilta-cel權利。cilta-cel于2018年獲得國家藥品監(jiān)督管理局的首個CAR-T臨床試驗申請（IND）批件，并于同年獲得美國FDA的IND批準，隨后獲得FDA突破性療法和孤兒藥認定，于2019年獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格及美國FDA授予的突破性療法認定，2020年8月，又獲中國首個“突破性療法”資格認證。

2020年12月，傳奇生物向FDA滾動遞交cilta-cel的生物制劑許可證申請(BLA)。2021年4月強生/傳奇生物已完成向FDA滾動遞交西達基奧侖賽的BLA申請，FDA本將于當年11月份給出審批結果。不過，11月，該審批被美國FDA延遲，將最終審批日調整為2022年2月28日。

而此次之所以出海成功，也是由于傳奇生物將該產品的臨床試驗進行了多中心國際臨床試驗。

據武術對21世紀經濟報道記者介紹，“我們和強生一起開展大規(guī)模的全球開發(fā)計劃，希望未來和正在進行的研究將幫助我們把這種藥物帶給更多的患者。CARTITUDE-2（NCT04133636）是一項全球性、多隊列的2期研究，評估西達基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床表現。該研究旨在評估接受西達基奧侖賽的參與者的整體MRD陰性率。該研究目前正在美國、比利時、法國、德國、以色列、荷蘭、沙特阿拉伯和西班牙招募患者。”

此外，針對評估西達基奧侖賽在之前接受過1-3線治療（包括PI和IMiD）且對來那度胺難治的多發(fā)性骨髓瘤患者中的效果研究CARTITUDE-4，目前正在澳大利亞、奧地利、比利時、丹麥、法國、德國、意大利、日本、韓國、荷蘭、波蘭、瑞典、英國和美國等國招募患者。

“目前國內有兩款從國外引進針對CD19靶點的CAR-T獲批，其它同類產品仍在后期臨床過程中，離獲批上市還有一段距離。因醫(yī)療支付體系、患者負擔能力的差異，國內市場的商業(yè)化表現不及歐美市場是正常情況。西達基奧侖賽在美國獲批后，我們將被大多數商業(yè)支付機構和醫(yī)療保險作為一項醫(yī)療福利來支付。經認證的治療中心將協助患者個人了解他們應承擔的任何部分護理費用?！蔽湫g表示，按合作伙伴強生的預測，如果有機會獲得更加前線治療的批準，該產品的銷售峰值可達50億美金以上。