近視，又稱為屈光不正，是一種常見(jiàn)的視力問(wèn)題，其中眼睛在放松狀態(tài)下使遠(yuǎn)處的物體成像在視網(wǎng)膜前方，導(dǎo)致遠(yuǎn)處物體看起來(lái)模糊。在中國(guó)，近視問(wèn)題尤為突出，青少年近視率居高不下，《2020中國(guó)青少年近視防控大數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，2018年全國(guó)兒童青少年總體近視率為53.6%，意味著每?jī)扇酥芯陀幸蝗私暋?/span>

在青少年中用于控制近視度數(shù)加深的手段只有醫(yī)療器械中的OK鏡和離焦軟鏡，但隨著沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司生產(chǎn)的0.01%硫酸阿托品滴眼液已于2024年3月5日批準(zhǔn)，近視防控進(jìn)入了藥物治療的新時(shí)代。

阿托品治療近視的機(jī)制

阿托品為一類抗膽堿能藥物，非選擇性競(jìng)爭(zhēng)拮抗M膽堿受體，提取自顛茄或其它茄科植物，對(duì)5種類型的M受體(M1~M5)都有很強(qiáng)的親和力，大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。阿托品的使用歷史可追溯至公元前1世紀(jì)，埃及艷后使用富含阿托堿的埃及天仙子提取物來(lái)散瞳令自己更加迷人；1831年，德國(guó)藥劑師梅因成功提純曼陀羅，得到阿托品純結(jié)晶；直至150年之后，美國(guó)貝德羅西教授將阿托品大幅稀釋，制成微量的阿托品溶液，并將其首次應(yīng)用于青少年近視治療?，F(xiàn)在，阿托品常用于虹膜睫狀體炎、驗(yàn)光、眼底檢查和弱視治療等。

阿托品對(duì)近視抑制作用的機(jī)制尚未完全明確，主流研究認(rèn)為阿托品可能通過(guò)作用于視網(wǎng)膜和鞏膜中的M1和M4受體來(lái)實(shí)現(xiàn)抑制眼球增長(zhǎng)的效果；此外，也有研究發(fā)現(xiàn)阿托品通過(guò)刺激多巴胺和一氧化氮的釋放，降低γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的合成，增厚鞏膜、增加脈絡(luò)膜滲透性，進(jìn)而增加血供抑制近視眼進(jìn)展。

阿托品抑制近視的研究

最早關(guān)于阿托品治療近視的研究可以追溯到上世紀(jì)80年代。近年大量的臨床研究進(jìn)行相關(guān)探索，初步證實(shí)低濃度阿托品在抑制兒童近視進(jìn)展方面的顯著臨床意義。

1989年，Yen等人進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首次證實(shí)了1%阿托品在控制兒童近視進(jìn)展中的效果，共有96名6至14歲的臺(tái)灣兒童參與試驗(yàn)。使用1%阿托品的小組在一年內(nèi)近視進(jìn)展為-0.22D，而對(duì)照組和安慰劑組的近視進(jìn)展分別為為-0.58D和-0.91D（P<0.01）。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度阿托品雖效果顯著，但其所帶來(lái)的副作用如光敏性和視力模糊在一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

2006年在新加坡進(jìn)行的ATOM1研究是阿托品研究中的一個(gè)里程碑，共有400名6-12歲的近視兒童參與試驗(yàn)。在兩年研究期間，使用1%阿托品的兒童近視進(jìn)展僅為-0.28D，安慰劑組近視進(jìn)展為-1.20D（P<0.001），并且1%阿托品組的眼軸長(zhǎng)度變化極小，而安慰劑組增加了0.38mm。該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了1%阿托品對(duì)控制近視進(jìn)展的顯著效果，阿托品治療與安慰劑相比平均減少了約77%的近視進(jìn)展。

2006年，ATOM2研究隨后啟動(dòng)，重點(diǎn)評(píng)估了較低濃度（0.5%、0.1%和0.01%）阿托品在400名6-12歲兒童中的療效和安全性，并監(jiān)測(cè)其副作用及停藥后的反彈情況。結(jié)果顯示，0.01%阿托品組在三年內(nèi)近視進(jìn)展最緩慢，總進(jìn)展僅為0.72D。在眼軸長(zhǎng)度變化方面，所有濃度的阿托品都引起了一定的增長(zhǎng)，但0.01%組的增長(zhǎng)最少。較高濃度的阿托品（0.5%和0.1%）導(dǎo)致了較大的瞳孔擴(kuò)張和調(diào)節(jié)能力減弱，從而增加了光敏反應(yīng)和近視模糊的風(fēng)險(xiǎn)；0.01%阿托品組的副作用最輕，使其在治療效果與副作用平衡方面表現(xiàn)最為優(yōu)越。

2018年，在香港開(kāi)展的LAMP研究是首個(gè)采用雙盲、隨機(jī)對(duì)照、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)估低濃度阿托品（0.05%、0.025%和0.01%）的臨床試驗(yàn)，共有438名4-12歲的兒童參與試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，0.05%阿托品組近視進(jìn)展最小近視進(jìn)展為-0.27D，0.025%和0.01%阿托品組分別為-0.46D和-0.59D，安慰劑組則為-0.81D。眼軸長(zhǎng)度變化同樣顯示0.05%阿托品效果最好，變化僅為0.20mm。副作用方面，所有低濃度阿托品組均表現(xiàn)出良好的耐受性。綜合考慮效果和副作用，LAMP研究表明，0.05%阿托品是三種濃度中最有效且副作用最小的選擇，為其在兒童近視控制中的應(yīng)用供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

2020年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院王寧利教授團(tuán)隊(duì)的臨床研究結(jié)果明確了0.01%阿托品滴眼液對(duì)中國(guó)兒童減緩近視加深和眼軸增長(zhǎng)的療效和安全性，試驗(yàn)選取220名6-12歲的中國(guó)兒童。在一年的隨訪中，0.01%阿托品滴眼液組和安慰劑組的近視進(jìn)展分別為?0.49D和?0.76D（P<.001），0.01%阿托品滴眼液組近視進(jìn)展相對(duì)減少了34.2%。且每天一次的0.01%阿托品滴眼液耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2022年，結(jié)合多年臨床研究證據(jù)和國(guó)內(nèi)近視防控現(xiàn)狀，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼視光學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科分會(huì)眼視光專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合中國(guó)近百名眼科專家共同發(fā)布了《低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應(yīng)用專家共識(shí)（2022）》，其中明確：0.01%阿托品滴眼液和安慰劑相比具有一定延緩近視進(jìn)展作用，和更高濃度阿托品滴眼液相比不良反應(yīng)最小、反彈效應(yīng)最低，因此可能是現(xiàn)階段延緩兒童青少年近視進(jìn)展的合理濃度。

2023年，JAMA Ophthalmology發(fā)表了一篇0.01%低濃度阿托品滴眼液與安慰劑對(duì)照用于控制近視的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。這是一項(xiàng)2018年6月至2022年9月開(kāi)展的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，從美國(guó)招募了187名不同人種的5~12歲兒童。試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，每晚使用0.01%阿托品滴眼液并不能減緩近視的進(jìn)展或眼軸增長(zhǎng)，阿托品組和安慰劑組的近視進(jìn)展分別為-0.82D和-0.80D。

近年來(lái)，阿托品在近視控制方面研究取得了顯著進(jìn)展。高濃度阿托品，由于藥物機(jī)制瞳孔散大的機(jī)制表現(xiàn)出導(dǎo)致畏光、視力模糊的副作用，同時(shí)由于高藥物濃度也會(huì)可能導(dǎo)致刺激性、炎癥、干眼、眼壓升高等副反應(yīng)發(fā)生。從高濃度到低濃度阿托品試用的轉(zhuǎn)變不僅降低了副作用，還維持了相對(duì)良好的近視控制效果，反映出了眼科醫(yī)學(xué)在安全性與效果之間尋求平衡的努力。

盡管阿托品已被證實(shí)對(duì)控制近視有效，但治療反應(yīng)的個(gè)體差異、長(zhǎng)期療效及安全性評(píng)估、以及停藥后的反彈現(xiàn)象仍是當(dāng)前研究需要解決的問(wèn)題。未來(lái)的研究將繼續(xù)優(yōu)化阿托品的濃度選擇，探索與其他非藥物治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，以及開(kāi)發(fā)更為個(gè)性化的治療方案，以應(yīng)對(duì)全球日益嚴(yán)重的近視問(wèn)題。

阿托品用于緩解近視藥物

獲批情況及未來(lái)市場(chǎng)判斷

2021年09月13日，澳大利亞治療用品管理局批準(zhǔn)Aspen公司的Eikance（0.01%硫酸阿托品滴眼液），用于減緩4-14歲兒童和的近視發(fā)展，這不僅是澳大利亞第一個(gè)用于減緩兒童和青少年近視進(jìn)展的低劑量阿托品滴眼液，也是全球第一款明確用于緩解近視的滴眼液。TGA對(duì)Eikance滴眼液的注冊(cè)基于多項(xiàng)試驗(yàn)，其中包括兩項(xiàng)關(guān)鍵的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象分別為4-12歲和6-12歲的近視兒童，這些兒童接受了0.01%阿托品滴眼液治療，并接受了2-5年的隨訪，以評(píng)估0.01%阿托品滴眼液治療兒童近視的有效性和安全性。

國(guó)內(nèi)率先打開(kāi)阿托品治療近視局面的公司是興齊眼藥，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息顯示，沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司生產(chǎn)的0.01%硫酸阿托品滴眼液已于2024年3月5日批準(zhǔn)，標(biāo)志著千億近視藥物“藍(lán)?！笔袌?chǎng)的正式放開(kāi)。早在2016年興齊眼藥就與新加坡國(guó)立眼科中心（SNEC）簽署合作協(xié)議，在SNEC國(guó)內(nèi)獨(dú)家授權(quán)的硫酸阿托品滴眼液處方及5年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（ATOM2）的基礎(chǔ)上，開(kāi)展了硫酸阿托品滴眼液的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2022年12月，興齊眼藥公布了關(guān)于硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的1年臨床試驗(yàn)取得Ⅲ期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，406例6-12歲兒童受試者經(jīng)過(guò)了為期1年的用藥觀察和停藥后0.5年的隨訪觀察，研究結(jié)果顯示，硫酸阿托品滴眼液組在主要療效指標(biāo)上優(yōu)于安慰劑組，安全性良好，患者使用依從性好，但沒(méi)有公布。

在國(guó)內(nèi)的阿托品滴眼液還沒(méi)有經(jīng)審批正式上市時(shí)，一些公司也通過(guò)院內(nèi)制劑的方式“曲線上市”了低濃度阿托品滴眼液，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療方式實(shí)現(xiàn)低濃度阿托品處方的開(kāi)具以及銷售；然而隨著國(guó)家監(jiān)管趨嚴(yán)，《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》規(guī)定，第三方平臺(tái)提供者不得直接參與藥品網(wǎng)絡(luò)銷售活動(dòng)，阿托品滴眼液受到互聯(lián)網(wǎng)禁售監(jiān)管。

作為近乎市場(chǎng)“剛需”的獨(dú)家品種，興齊眼藥的阿托品滴眼液在市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)擁有可觀的銷量想象空間。據(jù)中金公司測(cè)算，2030年近視防控市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)約2100億元，十年復(fù)合增速約13.7％。

低濃度阿托品近視防控主要用于5-16周歲兒童及青少年人群，該年齡段近視人群總數(shù)近1億人,當(dāng)前主流阿托品院內(nèi)制劑年費(fèi)用約為3600元。據(jù)德邦證券2024年4月研報(bào)預(yù)測(cè)，中性情況下，興齊眼藥產(chǎn)品能在上市的第3個(gè)完整年（即2027年）達(dá)到銷售峰值，達(dá)到101.8億元。

過(guò)去眼科市場(chǎng)以器械耗材為主，低濃度阿托品的出現(xiàn)與爆火將對(duì)原本的眼科市場(chǎng)產(chǎn)生沖擊勢(shì)必要分得一塊大蛋糕。目前，已有越來(lái)越多眼科企業(yè)近年來(lái)爭(zhēng)相布局此產(chǎn)品，目前已有二十多家企業(yè)受理注冊(cè)硫酸阿托品滴眼液的臨床批件，包括恒瑞醫(yī)藥、兆科眼科、歐康維視、參天制藥、齊魯制藥和極目生物等，近視眼防控藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)大幕將徐徐展開(kāi)。

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本文作者：錫創(chuàng)投生物醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)吳正西博士、實(shí)習(xí)生魏瑞璇